Antibody-Drug-Conjugates (ADCs) sind komplexe, technisch hergestellte Therapeutika, die aus monoklonalen Antikörpern gegen tumorassoziierte Antigene bestehen und an die hochwirksame zytotoxische Wirkstoffe mittels chemischer Verbindungselemente (Linker) angeheftet sind.[1] Sie kombinieren somit die Spezifität eines Antikörpers mit der starken zelltötenden Wirkung ihrer Nutzlast, die üblicherweise für sich allein zu toxisch wäre, um systemisch verabreicht zu werden.[1] Bei dem ADC Sacituzumab Govitecan (Trodelvy^®) handelt es sich um ein ADC der dritten Generation, doch was bedeutet das?

ADCs haben eine lange Geschichte, die bis zu den ersten präklinischen Studien in den 1950er Jahren zurückreicht, welche als frühe Beispiele einer zielgerichteten Therapie den Weg für die Präzisionsmedizin ebneten.[2]

ADCs der ersten und zweiten Generation

ADCs der ersten Generation waren polyklonale, später auch monoklonale murine Antikörper konjugiert mit Radionukliden oder gängigen Krebsmedikamenten.[2] Allerdings lösten diese körperfremden Antikörper ihrerseits Immunreaktionen aus, was ihrem wiederholten Einsatz Grenzen setzte.[2] Chimäre und humanisierte Antikörper brachten hier zwar Fortschritte, doch erst ADCs der zweiten Generation waren auch mit ausreichend potenten Wirkstoffen gekoppelt.[2] Allerdings brachten diese ultratoxischen Medikamente ihre eigenen Herausforderungen mit sich. So erwies sich unter anderem die Stabilität der Konjugation als ein kritischer Faktor.[2]

Aller guten Dinge sind drei

Bei Sacituzumab Govitecan handelt es sich um ein ADC der dritten Generation.[2] Es zeichnet sich u. a. durch die Verwendung eines Wirkstoffs mit mäßiger Toxizität aus, der eine hohe Dosierung erlaubt, sowie durch ein hohes Verhältnis (~8:1) von Wirkstoffmolekülen zu Antikörper und eine kurze Halbwertszeit des Konjugats.[2] Einer der wichtigsten Schritte bei der Entwicklung von ADCs ist die Auswahl des Oberflächenantigens auf der Tumorzelle, wobei hoch exprimierte tumorassoziierte Antigene als ideale Zielstrukturen gelten.[3] Sacituzumab Govitecan ist das erste gegen das Oberflächenmolekül TROP-2 (trophoblast tumor antigen-2) gerichtete ADC.[4] Bei TROP-2 handelt es sich um einen neuartigen Krebs-Biomarker, der bei der Signalübertragung eine Rolle spielt und in vielen soliden Krebsarten überexprimiert wird.[2] Der konjugierte Wirkstoff ist der Topoisomerase-I-Inhibitor SN-38, der aktive Metabolit von Irinotecan, der durch einen hydrolysierbaren Linker an den Antikörper gebunden ist.[4]

Vorteil durch den Bystander-Effekt

Da freies SN-38 membranpermeabel ist, kann es vor der Internalisierung des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats durch Hydrolyse des Linkers oder durch intrazelluläre Freisetzung von SN-38 nach der Internalisierung Antitumoreffekte in benachbarten Tumorzellen auslösen – auch solchen, die eine reduzierte TROP-2-Expression aufweisen.[2,4] Man spricht hierbei vom Bystander-Effekt.[4] Die Möglichkeit der Verabreichung wiederholter hoher Dosen des ADC über längere Zeiträume (> 24 Monate) ist ein weiteres Alleinstellungsmerkmal, besonders angesichts des hohen Wirkstoff-Antikörper-Verhältnisses.[2]

Sacituzumab Govitecan (Trodelvy^®) ist seit November 2021 als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem TNBC (mTNBC) zugelassen, die zuvor zwei oder mehr systemische Therapien erhalten haben, darunter mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankung.[5]