Beim metastasierten Mammakarzinom (mBC) haben sich innovative Therapien in die Behandlungsalgorithmen etabliert – so auch Sacituzumab govitecan (Sg).[1] Das Antibody-Drug-Conjugate (ADC) bietet eine effektive Behandlungsoption für Patient*innen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem TNBC ab der Zweitlinie sowie mit nicht resezierbarem oder metastasiertem HR+/HER2- Brustkrebs ab der Drittlinie§.[2] Als First-in-Class-Therapie war es 2021 das erste zugelassene ADC, das zielgerichtet das Oberflächenmolekül Trop-2 adressiert.[2] Da Trop-2 auf zahlreichen soliden Tumorzellen überexprimiert wird, stellt es ein geeignetes Target für zielgerichtete Therapieansätze dar.[3,4] Das Besondere: Die Bestimmung eines genauen Expressionsstatus vor Therapiebeginn ist für Sg erwiesenermaßen nicht notwendig.

In den vergangenen Jahren haben die moderne Präzisionsonkologie und zielgerichtete Behandlungsansätze die Therapie des mBC revolutioniert. Zu diesen zählen u. a. Immuncheckpoint- und Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren sowie Antibody-Drug-Conjugates (ADC).[1] 

Als „innovative Chemotherapien“ vereinen ADC die Selektivität eines spezifischen Antikörpers mit der zytotoxischen Wirkung einer klassischen Chemotherapie.[5]. Das hat den Vorteil, dass die Wirksubstanz zielgerichtet in die Zelle transportiert und die Payload nur in der Tumorzelle bzw. deren direkter Mikroumgebung freigesetzt wird. Tumorzellen können so spezifisch angegriffen werden, sodass gesunde Zellen im Idealfall verschont bleiben.[5–7] Diese Technologie ermöglicht den Einsatz hochpotenter Wirkstoffe bzw. höherer Wirkstoffdosen bei handhabbarem Nebenwirkungsprofil, wodurch in verschiedenen Indikationen – beispielsweise Brustkrebs – bereits belastbare Ergebnisse erzielt werden konnten.[7,8]

Trop-2: Der etwas andere Marker

In diesem Zuge ist das Trophoblasten-Oberflächen-Antigen 2 (Trop-2) in den Fokus der Forschung gerückt: Trop-2 wird auf gesunden Epithelzellen sporadisch exprimiert.[4] Die meisten soliden Tumore hingegen exprimieren das Protein besonders stark – darunter auch das triple-negative Mammakarzinom sowie HR+/HER2- Brustkrebs* (Prävalenz > 90 %) – und machen es zu einem geeigneten Target für zielgerichtete Therapieansätze.[4,9–12] Sg nutzt genau diesen Angriffspunkt: Über die spezifische Bindung des Antikörpers an Trop-2 schleust das ADC seine Payload SN‑38 spezifisch in die Zielzelle und leitet dort die Apoptose ein.[2,13] Der Bystander-Effekt potenziert diese Wirkung: Aufgrund der Membrangängigkeit von SN-38 sowie der partiellen Hydrolyse des Linkers vor Internalisierung reichert sich der zytotoxische Wirkstoff in der Mikrotumorumgebung an und kann benachbarte Tumorzellen adressieren – auch jene, die selbst kein Trop‑2 exprimieren.[13]

Während prognostische bzw. prädiktive Marker wie der HER2-Status der Vorhersage eines wahrscheinlichen Krankheitsverlaufs bzw. eines wahrscheinlichen Therapieeffekts dienen, kann Trop-2 als Transportmarker angesehen werden, der nicht individuell bestimmt werden muss.[4,14] Dass die Höhe der Trop-2-Expresson für den Einsatz von Sg und das Therapieergebnis nicht relevant sind, bestätigen Subgruppenalysen der ASCENT- und der TROPiCS‑02-Studie: Der Überlebensvorteil unter dem ADC im Vergleich zur Monochemotherapie nach ärztlicher Wahl zeigte sich im jeweiligen Studienkollektiv auch bei niedriger Trop-2-Expression.[15,16] Im klinischen Alltag kann dies sich für Patient*innen in einen schnelleren Zugang zur Therapie übersetzen – was für Onkolog*innen eine Zeit- und Kostenersparnis darstellen kann.

„++“-Empfehlung und OS-Vorteil in beiden Indikationen

Seit November 2021 ist Sg zugelassen als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom nach ≥ 2 systemischen Therapien, darunter mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankung. Seit Juli 2023 ist das ADC darüber hinaus zugelassen als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem HR+/HER2- Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie und ≥ 2 zusätzliche systemische Therapien+ gegen die fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben.[2] Unter die Zulassung fallen sowohl Tumore mit immunhistochemisch nicht nachweisbarer HER2-Expression (HER2 IHC0) als auch solche mit HER2-low-Status (HER2 IHC1+ oder IHC2+/ISH–).[11] Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. (AGO), Kommission Mamma, empfiehlt den zulassungskonform frühzeitigen Einsatz von Sg in beiden Indikationen mit ihrem höchsten Empfehlungsgrad.[1] Damit ist Sg das einzige ADC mit einer „++“-Empfehlung und einem nachgewiesenen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil (OS) in den beiden genannten Indikationen.[1,15,16]

Auf einen Blick: Sg – Vorreiter unter den anti-Trop-2-Therapien

• Sg ist „First-in-class“: wurde 2021 als erstes ADC mit Trop-2 als Target zugelassen [2]
• bewährter Einsatz von Sg in den Indikationen mTNBC und HR+/HER2- mBC [2]
• Trop-2 ist bei den meisten soliden Tumoren überexprimiert.[4] Wegen des ubiquitären Vorkommens ist keine Bestimmung des Expressionsstatus vor indikationsgemäßem Therapiebeginn mit Sg notwendig.
• Der OS-Vorteil unter Sg ist auch bei geringer Trop-2-Expression nachgewiesen. [15,16]