Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) haben in der Behandlung verschiedener B-Zell-Malignome inzwischen einen festen Stellenwert. Allerdings unterscheiden sich die zugelassenen Wirkstoffe hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften. [2,5-10] So weisen BTKi der nächsten Generation, wie beispielsweise Zanubrutinib, eine höhere Selektivität für BTK und weniger Off-Target-Effekte auf als das Erstgenerationspräparat Ibrutinib. [8] Klinisch deutet dies darauf hin, dass bestimmte Nebenwirkungen, wie z. B. Vorhofflimmern/-flattern seltener bei bestimmten Patient:innen (Pat.) auftreten. [5,6,8,9]

Zanubrutinib ist bereits seit November 2021 zur Behandlung des Morbus Waldenström zugelassen. [1] Im Herbst 2022 erfolgten weitere Zulassungen zur Behandlung bestimmter Pat. mit Marginalzonenlymphoms (MZL) und der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). [1]

Einzig zugelassener BTKi für das MZL

Die Wirksamkeit von Zanubrutinib beim MZL wurde in der offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie MAGNOLIA an Pat. mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung untersucht (n=68). [3] Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 68 %, der Anteil an einer kompletten Remission bei 26 %. [3] Es zeigte sich, dass das Ansprechen unabhängig vom jeweiligen MZL Subtyp (extranodal, nodal oder splenisch) war. Nach zwei Jahren lag das progressionsfreie Überleben (PFS) bei 71 %. [3] Dabei war die Rate an Therapieabbrüchen (7 %) und kardialen Ereignissen (3 % Vorhofflimmern) gering. [3]

Für die Erstlinien- und Rezidivtherapie der CLL 

Bei der CLL kann Zanubrutinib sowohl in der Erstlinien- als auch in der Rezidivtherapie eingesetzt werden. [1] Die Zulassung basiert auf den positiven Ergebnissen zweier internationaler, randomisierter Phase-III-Studien, SEQUOIA und ALPINE. [4,5]

In der SEQUOIA Studie erhielten therapienaive Pat. (Kohorte 1, n=479) mit CLL oder kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL) nach Randomisierung eine Zanubrutinib-Monotherapie oder eine Chemo-Immuntherapie mit Rituximab und Bendamustin. [4] 

Nach zwei Jahren war das PFS der Pat. im Zanubrutinib-Arm signifikant höher als im Vergleichsarm (85,5 % vs. 69,5 %; p<0,0001). Pat. mit Hochrisikofaktoren, z. B. unmutierten IGHV, zeigten ebenfalls ein verlängertes PFS. [4] In einer zweiten Kohorte wurden 111 Pat. mit einer 17p Deletion mit Zanubrutinib behandelt. Auch diese Pat. sprachen mit einem 2-Jahres-PFS von 89 % gut auf die Behandlung an. Das häufigste unerwünschte Ereignis (≥ Grad 3) in Kohorte 1 war Neutropenie bei 27 [11 %] Pat. im Zanubrutinib-Arm und 116 [51 %] Pat. unter Chemo-Immuntherapie. [4]

Die ALPINE Studie ist eine direkte Vergleichsstudie von Zanubrutinib und Ibrutinib bei Pat. mit rezidivierter oder refraktärer CLL. [5] In dieser Studie war die ORR, der primäre Endpunkt, im Zanubrutinib-Arm signifikant höher als im Ibrutinib-Arm (86,2 % vs. 75,7 %; p=0,0007; IRC assessed). [10] Auch das 2-Jahres-PFS, bestätigt durch ein unabhängiges Review Komitee, war in der mit Zanubrutinib behandelten Gruppe signifikant höher als in der Ibrutinib-Gruppe (79,5 % vs. 67,3 %, p=0,0024). [5] Vorhofflimmern/-flattern trat im Zanubrutinib-Arm deutlich seltener auf als im Ibrutinib-Arm (5,2 % vs. 13,3 %). Zudem gab es mit Zanubrutinib keine Todesfälle aufgrund kardialer Ereignisse gegenüber sechs im Ibrutinib-Arm. [10]

Vorteilhaft auch in der Anwendung

Damit bestätigte sich in den Studien beim MZL und der CLL das positive Nutzen-Risiko-Profil von Zanubrutinib, das bereits in der Phase III Studie ASPEN bei Patienten mit Morbus Waldenström gezeigt wurde. [3-6,10]

In allen drei Indikationen zeichnete sich Zanubrutinib durch eine langanhaltende Krankheitskontrolle und ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil, insbesondere im kardialen Bereich, aus. [3-6,10] Weiterhin macht das einfache Therapiemanagement Zanubrutinib (Brukinsa^®) zum BTKi der Wahl. Brukinsa^® ermöglicht eine Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten als auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln wie Protonenpumpeninhibitoren und lässt sich in ein oder zwei Teilen täglich dosieren. [1]